肌腱损伤是最常见的肌肉骨骼疾病之一众团优配，患者因此寻求医疗救助，这不仅降低了患者的生活质量，也给社会带来了沉重的经济负担。在伤口部位注射生长因子是促进肌腱愈合的可行解决方案。与其他生长因子相比，血小板衍生的生长因子-BB (PDGF-BB) 具有明确的安全性，并已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。本综述旨在通过全面回顾已发表的文献来总结 PDGF-BB 在肌腱愈合中的作用。实验研究表明，PDGF-BB 通过增强炎症反应、加速血管生成、刺激肌腱细胞增殖、增加胶原合成和提高修复肌腱的生物力学性能，对肌腱愈合具有积极作用。PDGF-BB 被认为是肌腱愈合中很有希望的候选药物。但为了充分发挥其潜力，我们未来仍需仔细考虑和研究剂量、应用时间等关键问题，以探索PDGF-BB在肌腱愈合过程中的进一步应用。
一、引言
肌肉骨骼疾病在许多国家的流行病学中以高发病率和致残率为特征，因此是公共卫生的重要分支。与肌腱相关的肌肉骨骼疾病在临床实践中相对常见，其标志是肌腱力学性能和细胞结构的退行性改变。肌腱由平行排列的纵向胶原纤维和致密结缔组织组成，连接肌肉与骨骼，需承受肌肉加载产生的力以将肌力传递至骨骼。过度使用肌腱被认为是肌腱病变发生的主要因素。肌腱病变可发生于所有年龄组，是影响患者生活质量和肌腱功能的常见疾病。由于肌腱血管网络稀疏且代谢率低，肌腱愈合（包括炎症、增殖和重塑三个阶段）是一个漫长过程。
展开剩余94%一些体外研究表明，成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等不同生长因子可能通过调节肌腱血管生成、基质形成和细胞增殖在肌腱愈合中发挥关键作用。然而，在犬模型中外源性递送FGF-2并未改善治疗肌腱的生物力学或分子性能。此外众团优配，一些研究表明，局部递送TGFβ可改善肌腱的组织学和生物力学性能，但TGFβ作为与瘢痕和粘连形成相关的生长因子，可能导致异常瘢痕形成。再者，由于肌腱低血管化，一定程度的血管化可提供更好的愈合结果，但VEGF通过HIF-1/VEGF诱导和MMP-3支持的血管生成对肌腱愈合有害，最终导致肌腱生物力学性能恢复较差。作为多效生长因子，PDGF在组织愈合等生理过程中起关键作用，重组人PDGF因其天然且强效的创伤愈合刺激活性可用于临床靶向组织修复与再生。作为PDGF酪氨酸激酶受体的通用配体亚型，PDGF-BB以其促有丝分裂、趋化和血管生成活性著称，被认为是有前景的肌腱修复候选因子。PDGF-BB的趋化作用强于FGF-2，局部递送PDGF-BB可通过从邻近肌腱组织招募肌腱细胞至损伤部位改善修复肌腱的生物力学性能，促进再生肌腱愈合。与TGFβ不同，PDGF-BB可减少瘢痕形成而非形成异常瘢痕。α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是纤维化组织和一般纤维化的核心标志。研究人员表明PDGF-BB可减少跟腱愈合中的α-SMA⁺细胞，认为PDGF-BB存在时α-SMA蛋白量的减少是积极的抗纤维化结果，可在愈合过程中减少瘢痕形成。此外，在肌腱血管化方面，PDGF-BB的应用与VEGF相反，前者已被证明有益。PDGF-BB已获FDA批准用于其他临床适应症，这些临床批准和生物学特性使其成为更安全且有前景的生长因子。另一方面，研究人员报告了在PDGF-BB处理的肌腱中成熟肌腱细胞具有更高比例的致密区域，发现这种成熟肌腱细胞簇前所未见，从成熟角度看，该细胞簇表明愈合加速，提示需进一步关注PDGF-BB。
PDGF-BB作为PDGF家族中研究最多的异源二聚体，是唯一可结合三种不同表面血小板衍生生长因子受体（PDGFRs）并触发不同信号通路的二聚体，其在肌腱愈合中的作用是多方面的。PDGF-BB与三种不同表面PDGFRs结合后，将启动PDGF信号级联，通过不同信号通路影响不同细胞过程。
多项研究证明了PDGF-BB在促进肌腱愈合中的作用，但其详细机制尚未完全阐明。因此，本综述旨在总结PDGF-BB在肌腱愈合中的作用和机制，进一步探索未来PDGF-BB促进肌腱愈合的方法，并为后续研究人员提供理论基础。
检索策略：
检索网站：文章来源于PubMed生物医学科学论文数据库。
数据库：MEDLINE。
关键词：platelet-derived growth factor-BB、PDGF-BB、tendon injury、tendinopathy、tendon healing。
布尔算法：（“platelet-derived growth factor-BB”或“PDGF-BB”）与（“Tendinopathy”或“Tendon injury”或“Tendon healing”）。
检索时间：检索1982年至2022年发表的选定期刊。
纳入与排除标准：主题与血小板衍生生长因子-BB和肌腱愈合相关且文章类型为综述或实验论文的纳入。检索过程见图1。
图1.文章检索流程图及纳入排除过程
二、PDGF-BB在肌腱愈合中的实验研究
多项实验研究表明PDGF-BB在肌腱愈合过程中具有重要作用。
东莞市富临塑胶有限公司是Degrapol在中国的代理商，富临塑胶为中国客户提供医用植入级可吸收亲水性聚氨酯Degrapol。
科学家通过体外实验研究了PDGF-BB在肌腱愈合中的益处。科学家研究了PDGF-BB对兔肌腱细胞增殖和基质合成的刺激作用，发现PDGF-BB以剂量依赖性方式刺激兔肌腱基质合成和细胞增殖，支持PDGF-BB临床应用于增强肌腱内在代谢的可能性。科学家将犬屈肌腱分离的成纤维细胞培养于培养基中并添加PDGF-BB，发现与对照相比细胞增殖增加13倍，胶原合成增加2倍。科学家使用重组人血小板衍生生长因子-BB（rhPDGF-BB）研究移植培养的马指浅屈肌腱（SDFT），I型胶原表达显著高于未处理对照标本，而III型胶原基因表达受抑制，表明rhPDGF-BB具有积极的基质愈合和肌腱重塑作用。
另一方面，多项体内实验证明了PDGF-BB在肌腱愈合中的重要作用。科学家研究了PDGF-BB应用于成熟雄性新西兰白兔的效果，发现PDGF-BB应用于断裂右内侧副韧带显著改善股骨-MCL-胫骨复合体的失效吸收能量、极限载荷和极限伸长值，与无生长因子组相比，高剂量PDGF-BB较低剂量能更好地改善股骨-MCL-胫骨复合体的结构性能，PDGF-BB单独治疗组效果优于PDGF-BB联合TGF-β1组，证实了PDGF-BB在韧带修复早期阶段改善愈合的能力。
此外，科学家建立大鼠肩袖修复模型，将大鼠分为五组：仅修复组、胶原支架组及三种不同剂量PDGF-BB胶原支架组。实验结果显示，5天后支架递送rhPDGF-BB在细胞血管生成和增殖方面呈剂量依赖性反应，与仅修复和支架组相比，该研究证实了胶原支架递送rhPDGF-BB可增强愈合早期血管生成和细胞增殖，同时说明了持续理解和优化生长因子递送系统对改善结构完整性和降低再损伤率的重要性。
与以上不同，科学家将PDGF-BB生长因子溶液应用于肝素化电化学对齐胶原缝合线（ELAS），使溶液被干燥缝合线完全吸收后用于缝合成熟白来航鸡完全断裂右第三趾屈肌，结果显示肝素化ELAS联合PDGF-BB在初次修复后12周改善肌腱愈合期间的生物力学和血管化。
最终，科学家建立兔跟腱完全撕裂模型，使用由DegraPol®（DP）（聚酯聚氨酯）制成的电纺管递送PDGF-BB作为植入物以改善肌腱愈合。三周后体内评估显示积极结果，通过生物活性DP管递送PDGF-BB使治疗肌腱拉伸强度增加2倍，无额外促纤维化作用，为肌腱愈合领域临床应用提供了前瞻性生物活性植入物。
综上所述，这些研究表明PDGF-BB通过促进血管生成、细胞增殖和胶原生成以及增加修复肌腱的生物力学性能对肌腱愈合具有积极作用。PDGF-BB在不同动物实验中体现的生物学反应见表1。
表1.PDGF-BB在不同动物实验中体现的生物学反应表
三、PDGF-BB作用的基础：PDGFRs
PDGF-BB通过与受体结合进入细胞发挥细胞作用。科学家提到，当受体数量有限且全部被占据时，增加PDGF-BB浓度对促进细胞增殖无效。PDGF-BB作为PDGF家族中唯一可结合三种不同PDGFRs（PDGFRαα、PDGFRαβ和PDGFRββ）的通用异源二聚体，在与受体结合后启动信号级联。在不同细胞中，PDGF-BB可引发不同下游级联信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、磷脂酶C-γ（PLCγ）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Janus激酶（JAK）/STAT等，参与不同细胞和发育过程。
尽管PDGF的异源二聚体受体复合物可能具有独特性质，但大多数关于同源二聚体功能和作用的信息是可获得的。α和β受体同源二聚体均传递非常有效的有丝分裂信号，但对肌动蛋白丝系统的影响不同。β受体可介导细胞背侧表面圆形肌动蛋白结构形成，而α受体不能。此外，α受体激活抑制某些细胞（包括成纤维细胞等）的趋化作用，而β受体激活刺激趋化作用。由于α和β受体与PDGF亚型结合和信号传导不同，细胞对PDGF刺激的反应将取决于细胞表达的PDGFRs类型。科学家报道成纤维细胞表达α和β受体，但β受体表达水平更高。肌腱细胞是特化的成纤维细胞，因此β受体在肌腱细胞细胞过程中可能具有更重要的作用，如研究所示，肌腱细胞更高的增殖能力部分归因于其更高水平的PDGFRβ表达。总之，PDGFRs是PDGF-BB作用的基础。PDGF-BB与PDGFRs结合后的信号转导见图2。图2为PDGF-BB与PDGFRβ结合后信号作用的简化表示，主要涉及肌腱细胞相关活动，其他机制过程已省略。图中绿色圆圈和蓝色圆圈为PDGF受体；α，PDGF的α受体；β，PDGF的β受体。
图2. PDGF-BB与PDGFRβ结合后的信号传导作用的简化表示，该信号传导作用主要参与肌腱细胞相关的活动，其他机制过程已被省略。绿色圆圈和蓝色圆圈分别为PDGF受体；PDGF的α、α受体；PDGF的β、β受体。
四、PDGF-BB在肌腱愈合中的机制
促进肌腱愈合的事件中，在伤口部位给予生长因子是一种可行策略。肌腱损伤后，PDGF-BB与血小板一起分泌其他生长因子。当PDGF-BB作为强效趋化因子应用时，可通过促进有丝分裂和血管生成加速肌腱愈合。作为PDGF的通用异源二聚体，PDGF-BB与受体结合后启动信号级联，不同信号通路影响不同细胞过程。值得注意的是，应用时间点和剂量对其有效性有显著影响。由于内源性PDGF-BB在炎症和早期增殖阶段释放，应在损伤后前两周内给药。
肌腱愈合不同阶段存在不同分子成分和机制。炎症阶段倾向于肌腱损伤后第一小时内发生；损伤后立即，血小板和炎症细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）释放混合细胞因子和生长因子，吸引至伤口部位并产生肿瘤坏死因子（TNF）或参与新生血管化的生长因子如PDGF、成纤维生长因子（FGF）、VEGF等。其中，PDGF是调节血管生成最重要的血管生成因子之一，可通过上调相关生长因子等促进血管生成。此外，PDGF可通过其趋化和有丝分裂特性支持肌腱愈合。PDGF的高趋化活性表明其可能还参与吸引炎症细胞至血小板释放部位，从而杀死病原体并发挥积极作用。值得注意的是，表皮生长因子作为有丝分裂因子对单核细胞迁移无影响，表明并非所有有丝分裂蛋白对炎症细胞具有趋化作用。
在肌腱愈合的细胞增殖过程中，来自腱鞘和肌腱的成纤维细胞因伤口部位产生的众多生长因子而增殖，逐渐迁移至伤口处，随后开始合成细胞外基质蛋白（ECM）成分如胶原。在此组织形成阶段，PDGF-BB不仅促进细胞增殖和胶原合成，还通过其强大趋化作用影响细胞迁移，有助于降低伤口部位细胞密度，为重整阶段做准备。最终，在肌腱愈合的重塑阶段，组织通常逐渐从纤维变为瘢痕样肌腱组织。与未损伤肌腱相比，瘢痕肌腱组织的发展可能导致力学、结构和生物学性能较差。然而，PDGF-BB可积极影响胶原沉积和交联，改善愈合肌腱的生物力学性能，促进再生肌腱愈合而非纤维化愈合。PDGF-BB治疗肌腱病变的机制见图4。
图4. PDGF-BB在肌腱病中的机制。黑色↑表示增加；红色↑表示促进。
4.1 PDGF-BB增强炎症反应
炎症阶段作为肌腱愈合的第一阶段，是正常组织愈合的重要驱动力。虽然慢性不受控炎症有害，但急性受控炎症对组织有积极保护作用。先前研究报告称，PDGF-BB通过短暂招募和激活巨噬细胞和成纤维细可显著加速正常组织修复过程。
成功的组织愈合需要初始炎症反应。先前研究表明，重组血小板衍生生长因子-BB（rPDGF-BB）可增强修复早期急性炎症反应，并招募和激活伤口巨噬细胞。巨噬细胞对损伤肌腱的有效清创和后续愈合可能很重要。巨噬细胞有两种表型，M1巨噬细胞发挥促炎作用，M2巨噬细胞促进组织愈合和重塑。M1巨噬细胞建立初始免疫环境，与中性粒细胞一起执行病原体杀灭以重建屏障保护和组织清除以去除死组织，促进细胞招募和ECM沉积。M2巨噬细胞随后释放生长因子（TGFβ1、IGF1、VEGF、PDGF等）以刺激炎症肌腱愈合后期的组织修复。此外，科学家表明PDGF-BB可抑制白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的炎症，为PDGF-BB在炎症中的应用提供了新视角。
对有害刺激的系列炎症反应被认为是机体重要的生理过程。然而，持续性炎症被认为可导致纤维化，这是肌腱愈合的不良后果。因此，炎症程序的平衡对肌腱愈合非常重要。
4.2 PDGF-BB加速血管生成
由于结缔组织的特性，肌腱血管网络薄弱，使肌腱愈合成为长期过程；因此，血管生成反应是肌腱愈合过程中的关键事件。这是一个复杂的多步骤过程。研究表明，PDGF-BB可在肌腱愈合期间诱导血管生成反应，从而促进营养增加和代谢废物清除，进一步加速肌腱愈合。
PI3K信号通路是由PDGF-BB激活诱导的主要信号通路之一，参与包括血管生成以及细胞增殖、存活和迁移在内的许多细胞过程。PDGF-BB与PDGFR-β相互作用可激活PI3K。激活的PI3K能将细胞膜脂质4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PI(4,5)P2）转化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（PI(3,4,5)P3），同时形成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇（PI(3,4)P2）。具有普列克底物蛋白同源（PH）结构域的信号蛋白与PI(3,4,5)P3结合可促进磷脂酰肌醇依赖性激酶1（PDK1）对Akt的磷酸化。PI(4,5)P2和PI(3,4)P2也能作为第二信使与Akt的PH结构域结合，诱导Akt构象变化，暴露丝氨酸473和苏氨酸308两个氨基酸残基，分别由PDK1和磷脂酰肌醇依赖性激酶2（PDK2）磷酸化。两个氨基酸的磷酸化是Akt激活所必需的，激活的Akt诱导下游信号分子产生多种细胞功能。PI3K/Akt已被证明是参与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）激活的关键信号通路，而VEGF恰好是HIF-1α调控的最重要基因之一。尽管VEGF剂量决定其是否诱导正常血管生成，但PDGF-BB的共表达可使高剂量VEGF引起的异常血管生成正常化。另一方面，PI3K/Akt信号通路可通过PDGFR-β过表达促进内皮祖细胞（EPCs）的增殖和迁移，从而促进血管生成过程。EPCs作为特异性骨髓来源祖细胞，能分化为内皮细胞（ECs），并作为自身参与血管生成和内皮单层再生。ECs增殖是新生血管形成所必需的。作为毛细血管组成部分，ECs与周细胞携带形成管、分支和整个毛细血管网络的所有遗传信息。
PDGF-BB作为已知增强有丝分裂的生长因子，可通过直接调节血管内皮细胞增殖和经PDGFR-β诱导细胞迁移促进血管生成。通常，PDGF受体在大血管内皮细胞培养中不表达，而PDGF受体在大鼠大脑或伤口等处的微血管内皮细胞中已有报道表达。在血管生成中，微血管内皮细胞通过增加增殖、蛋白水解酶表达和特定细胞外基质成分合成响应血管生成，这对ECs形成新的内皮血管并与周细胞重塑新毛细血管至关重要。科学家证明PDGF-BB可通过与PDGFR-β受体结合直接诱导特定表型ECs的增殖和迁移促进血管生成。
此外，PDGF-BB还被证明通过诱导基质细胞中促红细胞生成素（EPO）产生刺激血管生成。科学家的实验表明，EPO对肌腱愈合期间的生物学反应包括血管生成有积极作用。为确定PDGF-BB调节EPO表达所涉及的信号通路，科学家进行了Affymetrix基因芯片分析，发现Klf5（编码转录因子Klf5）和Atf3（编码转录因子Atf3）被PDGF-BB强烈上调。他们通过实时定量PCR（qRT-PCR）进一步测量了这两个基因的表达，与缓冲液处理的基质细胞相比，PDGF-BB激活下Klf5仅增加8倍，而Atf3增加70倍。使用特异性siRNA探针后，他们发现Atf3介导PDGF-BB刺激的EPO表达转录上调，而Klf5 siRNA处理不影响EPO启动子激活。由于EPO启动子结构域的序列分析未发现Atf3共享结合位点，Atf3可能不直接作用于EPO启动子。最终发现，在分子水平上，PDGF-BB-PDGFR-β信号系统可通过诱导与Sp1和c-Jun相关的Atf3转录因子触发EPO启动子。基于先前发表的发现，EPO可能通过以下机制促进血管生成：首先，通过刺激EPCs的增殖、分化和动员；通过直接诱导EC增殖和迁移；以及通过增加血管稳定性进一步支持血管生成。
最终，PDGF-BB调节特定整合素介导的血管生成可能是成功肌腱修复的重要参数。血管生成依赖于血管细胞的粘附相互作用。在愈合过程中，血管基底膜区表达一些粘附蛋白包括纤维蛋白、纤连蛋白和血管性血友病因子，αvβ3整合素是这些粘附蛋白的内皮细胞受体。αvβ3整合素可通过触发钙依赖性信号通路诱导ECs迁移从而诱导血管生成，已被确定为血管生成血管组织的标志，并在各种刺激诱导的血管生成中起关键作用。科学家先前报道了PDGF-BB对αvβ3表达的体外刺激作用，发现PDGF-BB在屈肌腱修复过程中增加αvβ3整合素表达，并通过半定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）证实PDGF-BB使屈肌腱细胞中αv mRNA表达增加高达3倍，因此认为PDGF-BB可通过调节特定整合素介导的血管生成增强肌腱修复成功率。综上所述，PDGF-BB加速新血管形成，从而加快肌腱愈合速度。
4.3 PDGF-BB刺激肌腱细胞增殖并增加胶原合成
肌腱细胞是特化的成纤维细胞。PDGF-BB已被证明可诱导成纤维细胞有丝分裂和增殖。多项实验研究表明，PDGF-BB可刺激肌腱细胞增殖，同样对肌腱细胞胶原合成有积极刺激作用。
首先，已证明PDGF-BB可通过激活PI3K/AKT信号通路参与成纤维细胞增殖、转化和胶原合成。先前研究发现，PI3K/AKT信号通路的激活可增强多种成纤维细胞的增殖和胶原合成，科学家证明PDGF-BB可通过PI3K诱导苏氨酸308和丝氨酸473磷酸化，激活AKT，最终触发肌腱细胞增殖和胶原表达，部分效应通过HIF-1α/VEGF信号通路介导。
此外，PDGF-BB可通过升高细胞外信号调节激酶（ERK）/激活蛋白-1（AP-1）活性增强α1β1整合素介导的细胞胶原基质重塑。整合素介导的信号已被证明与生长因子共同影响细胞行为，如迁移、增殖和存活等，特定整合素调节对肌腱内愈合的重要性也有报道。ERK/AP-1信号通路作为细胞迁移的重要途径，在PDGF-BB诱导的α1β1整合素依赖性胶原基质重塑中发挥积极作用。该结论得到以下证据支持：首先，抑制ERK1/2信号或AP-1活性显著降低α1β1整合素诱导的凝胶收缩。其次，功能阻断抗α1抗体和抗β1抗体处理显著抑制PDGF-BB诱导的凝胶收缩和ERK/AP-1活性。最后，α1β1整合素和PDGF-BB信号似乎汇聚于ERK/AP-1通路以增强胶原基质重塑。
此外，有观点认为PDGF-BB不直接影响胶原合成，其作为伤口巨噬细胞和成纤维细胞的强效螯合剂，可能通过诱导内源性TGFβ1增加，进而刺激新胶原合成并增强伤口愈合。
众所周知，有丝分裂是生物体细胞增殖的方式之一，有丝分裂活性可作为细胞增殖潜力的衡量指标。PDGF-BB是所有PDGF亚型中最高效的有丝分裂原，在1.0至50.0 ng/mL浓度范围内以浓度依赖性方式增强有丝分裂活性。PDGF-BB激活的ras依赖性p42/p44丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和PI3K对有丝分裂至关重要。已知信号转导通路（特别是p42/p44 MAPK和PI3K）的持续激活是细胞通过G1期进入S期所必需的。有丝分裂检测结果与趋化检测结果非常相似；PDGF-BB还显示出强烈的趋化作用，最大效应在10 ng/mL时观察到。众所周知，细胞迁移过程中的方向决策对组织愈合至关重要，因为细胞在细胞外基质复杂孔隙中的分布可决定组织发育结果。除帮助细胞增殖外，有丝分裂是影响细胞迁移方向决策的因素之一。因此，PDGF-BB可通过其强大的促有丝分裂和趋化作用影响细胞迁移，使细胞在伤口中分布更均匀，为组织重塑铺平道路，从而加速肌腱愈合过程。
4.4 PDGF-BB诱导细胞分化
PDGF-BB作为细胞功能的关键调节因子，可通过诱导细胞分化促进肌腱愈合。Src在许多生理过程包括细胞分化中发挥关键作用。PDGF-BB可时间依赖性诱导PDGFRβ和Src磷酸化，Src作为Janus激酶2（JAK2）的上游分子，可促进JAK2磷酸化。最终，PDGF-BB可通过激活Src/JAK2信号通路刺激细胞分化。其次，蛋白激酶C-delta（PKC-delta）作为PDGFR信号通路的下游分子，可能在PDGFR-β介导的细胞分化中起关键作用。先前研究表明，PDGF可诱导干细胞向肌腱细胞表型转化，从而促进肌腱再生。科学家展示了PDGF-BB诱导脂肪间充质干细胞（ASCs）分化为肌腱细胞的结果，通过qPCR观察到肌腱特异性标志物（TNMD和SCX）显著增加，并通过天狼星红染色显示ASCs成功肌腱化，这是评估肌腱分化的独特方法。这些结果证明了PDGF-BB作为ASCs肌腱细胞分化诱导剂的可行性。PDGF-BB诱导的ASCs肌腱分化不仅增加了损伤处类肌腱细胞数量，还提高了平均组织学评分和平均胶原纤维组织评分，同时显示出一系列最接近正常肌腱标准的胶原纤维分布。综上所述，PDGF-BB可通过诱导细胞分化改善组织性能，最终产生更有效的肌腱组织以辅助肌腱愈合。
五、结论与展望
肌腱愈合是一个涉及三个重叠阶段的复杂而漫长的过程。在促进肌腱愈合的事件中，给予生长因子是一种可行策略。作为加速有丝分裂的生长因子，PDGF-BB已被证明支持肌腱愈合。PDGF-BB可通过增强早期急性炎症反应的修复、招募和激活相关免疫细胞以杀死病原体并清除死亡或垂死细胞，加速正常组织修复过程。PDGF-BB还在肌腱愈合期间诱导血管生成反应，从而促进营养增加和代谢废物清除，进一步加速肌腱愈合。
以剂量依赖性方式或在完全或无血清培养基中添加PDGF-BB是肌腱细胞增殖的主要反应之一。同时，PDGF-BB已被证明通过促进I型胶原合成辅助基质重塑。然而，科学家的研究提出，PDGF-BB促进细胞增殖和I型胶原合成的最佳浓度不同。PDGF-BB在低浓度时刺激胶原合成，在高浓度时抑制胶原合成，这与促进细胞增殖相反。这些发现为我们提供了生理手段：在愈合早期使用较高浓度PDGF-BB促进细胞增殖，随后使用降低浓度的PDGF-BB增强I型胶原合成。
此外，已证明PDGF-BB可诱导ASCs分化为肌腱细胞，有利于肌腱组织再生。然而，PDGF-BB与GDF-6联合对ASCs肌腱分化的诱导作用更为显著。这表明单一生长因子作用有限，多种生长因子的协同作用往往产生更好结果。此外，科学家建立了大鼠髌腱撕脱模型，发现PDGF-BB和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）在直接固定于肝素结合聚己内酯（PCL）/Pluronic F127膜上后可诱导干细胞肌腱分化，加速再生。基于这些发现，他们认为生长因子的持续释放最大化其体内生物学功能，使生长因子的生物活性维持足够长时间以供再生。未来研究应关注多种生长因子联合在肌腱病变中的疗效，充分利用多种生长因子的协同作用以刺激其治疗潜力，从而更好地调节肌腱愈合。
近年来，许多研究不断优化生长因子递送策略，特别是PDGF-BB，开发新型药物递送装置以时空控制生长因子释放，减少伤口部位生长因子快速清除，从而实现促进愈合的积极结果。此外，为了充分挖掘生长因子持续递送对肌腱愈合的潜力，我们仍需仔细研究生长因子应用时机、应用剂量和递送方法等关键问题。PDGF-BB给药剂量或释放速率的差异也可能影响肌腱结构性能的改善。例如，在科学家的研究中，为避免给药部位过度刺激并最小化指鞘与肌腱间粘连形成风险，选择低剂量PDGF-BB（100 ng）。该剂量PDGF-BB增加生物活性并增强肌腱滑动而无有害副作用，但三周后未改善肌腱修复部位强度。尽管PDGF-BB作为肌肉骨骼组织修复过程的有前景候选者已被许多研究证实具有促进肌腱愈合的作用，但其精确机制仍需更详细阐明。因此，未来研究有必要进一步探索PDGF-BB在肌腱愈合中的生物学反应，以便更好地治疗肌腱疾病。
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